甘露糖醛酸寡糖抗阿尔兹海默症的机制

发布时间：2019-11-14 15:34:10

褐藻胶是由β-甘露糖醛酸和α-古罗糖醛酸通过1à4糖苷键连接形成的线型嵌段化合物，共有三种结构片段，即PM片段、PG片段、PMG片段。其中聚甘露糖醛酸（PM）经降解可制备一系列的甘露糖醛酸寡糖。

阿尔兹海默症（AD），又称老年痴呆，主要表现为认知和记忆功能的衰退，并伴有多种行为障碍，日常生活基本无法自理。可溶性β-淀粉样蛋白（Aβ）在神经细胞外聚集形成不溶性的纤维体，最终沉淀形成老年斑，而且Aβ纤维无论是寡聚体还是纤维体，都会对神经元造成损伤，因此，Aβ是AD的重要病理原因之一。另外，Tau蛋白的过度磷酸化，使其从微管上解离下来，失去对微管的调控作用，使得微管的正常组装无法进行。并且，从微管上解离下来的过度磷酸化Tau蛋白，自身发生聚集形成PHF-Tau，最终形成神经纤维缠结（NFT），使神经元丧失基本形态，并且Tau蛋白在自身聚集过程也会产生神经毒性。这也是AD形成的重要原因。除此之外，AD还与众多因素相关，如衰老、氧化应激、胶质细胞炎症、自噬障碍、线粒体紊乱等。

Tau蛋白在阿尔茨海默症中相关病变示意图，图片来自nature.com/nature-reviews-neurology

甘露糖醛酸寡糖不仅可以体外抑制Aβ聚集，还可以通过自噬，清除N2a-sw-APP695细胞中过量表达的Aβ、淀粉样前体蛋白（APP）和β分泌酶（BACE1），维持细胞稳态。另外，甘露糖醛酸寡糖可以有效抑制肝素诱导的Tau蛋白在体外的聚集。抑制Tau蛋白的聚集，不仅可以减少Tau蛋白聚集成多聚体结构过程中毒性的产生，还可以提高Tau蛋白单体的含量，促进微管的稳定。甘露糖醛酸寡糖可以降低Tau蛋白在丝氨酸202、262、396、404位点的磷酸化水平，表明甘露糖醛酸寡糖在稳定微管及抑制Tau蛋白聚集中具有积极的调控作用。并且，甘露糖醛酸寡糖还可以有效降低HEK293/Tau细胞和3×Tg小鼠原代神经元中Tau蛋白的磷酸化水平，同时提高3×Tg小鼠原代神经元的自噬水平。因此，甘露糖醛酸寡糖具有拮抗神经退行性症，尤其是AD的潜在作用。

文章源自《褐藻胶及其衍生物的免疫抗炎及抗阿尔兹海默症的机制研究》